捷诺达 西格列汀二甲双胍片(Ⅰ)

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【药品名称】
通用名称:西格列汀二甲双胍片(Ⅰ) 
商品名称：捷诺达®（JANUMET®）
英文名称:Sitagliptin Phosphate/metformin Hydrochloride Tablets
汉语拼音：Xigeliding Erjiashuanggua Pian
【成份】本品为复方制剂，其组份为磷酸西格列汀和盐酸二甲双胍。
【性状】西格列汀二甲双胍片(I)：本品为淡粉色异形薄膜衣片，除去包衣后显白色。
【适应症】本品配合饮食和运动治疗，用于经二甲双胍单药治疗血糖仍控制不佳或正在接受二者联合治疗的2型糖尿病患者。
【规格】西格列汀二甲双胍片(I)：每片含磷酸西格列汀50mg（以西格列汀计）和盐酸二甲双胍500mg。
【用法用量】
一般建议：
用本品进行降糖治疗时，应根据患者目前的治疗方案、治疗的有效程度、对药物的耐受程度给予个体化的剂量，但不能超过磷酸西格列汀100 mg和二甲双胍2000 mg的每日最大推荐剂量。
通常的给药方法是每日两次，餐中服药，并且在增加药物剂量时应当逐渐增量以减少二甲双胍相关的胃肠道副作用。
剂量推荐：
根据患者目前的治疗方案来决定本品的初始剂量。每日服药两次，餐中服药。可供选择的药物剂量有：
50mg西格列汀/500mg盐酸二甲双胍
50mg西格列汀/850mg盐酸二甲双胍
对于单独服用二甲双胍血糖控制不佳的患者：
本品的初始剂量应当提供西格列汀的剂量为50mg每日两次（每日总剂量100mg）再加上目前正在服用的二甲双胍的剂量。
对于正同时接受西格列汀和二甲双胍治疗，现需要更换治疗方案的患者：
本品的初始剂量可根据患者目前正在服用的西格列汀和二甲双胍的剂量选择。
【不良反应】
【禁忌】
本品（磷酸西格列汀/盐酸二甲双胍）的禁忌包括：
1. 肾病或肾功能异常，即血清肌酐水平≥1.5mg/dl（男性）、≥1.4mg/dl（女性），或肌酐清除率异常，这些情况也有可能是由循环衰竭（休克）、急性心肌梗死和败血症引起。
2. 已知对磷酸西格列汀、盐酸二甲双胍或本品的任何其它成分过敏（参见注意事项，磷酸西格列汀，过敏反应和不良反应，上市后经验）。
3. 急性或慢性代谢性酸中毒，包括糖尿病酮症酸中毒在内，无论是否伴有昏迷。
对于接受影像学检查需要血管内注射含碘造影剂的患者，应暂时停止本品治疗，因为这类造影剂可能造成急性肾功能改变（参见注意事项：盐酸二甲双胍）。
【注意事项】
本品不能用于1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒患者。
胰腺炎：在上市后经验中，接受西格列汀二甲双胍治疗的患者中曾报道了急性胰腺炎，包括致死性和非致死性出血性或坏死性胰腺炎（参见不良反应，上市后经验）。由于这些报告由不确定数量的人群自发报告，通常不可能可靠地估计其发生频率或与药物暴露量建立因果关系。在开始西格列汀二甲双胍治疗后必须仔细观察患者的症状和体征。若怀疑胰腺炎，必须立即停用本品并给予相应的治疗。目前尚未在既往有胰腺炎病史的患者中进行西格列汀二甲双胍的研究。目前还不清楚既往有胰腺炎病史的患者使用西格列汀二甲双胍是否会增加胰腺炎发生的风险。必须将急性胰腺炎的特征性症状告知患者：持续性、重度腹痛。
监测肾功能：已知二甲双胍和西格列汀都主要通过肾脏排泄。随着肾功能损害程度加重，二甲双胍在体内蓄积和乳酸酸中毒的发生风险相应增加。因此血清肌酐水平超过其年龄相应的正常值上限的患者，不能服用本品。对于高龄患者，应当谨慎调整本品的剂量，用最低药物剂量达到适当的血糖控制效果，因为年龄的增加是与肾功能降低相关的。
已有关于肾功能恶化的上市后报告，包括急性肾衰竭，有时需要透析。在开始本品治疗前应当先评价患者的肾功能并确保肾功能正常，开始服药后每年至少检查一次肾功能。对于估计肾功能正在恶化的患者，尤其是老年人，应当经常检查肾功能，一旦发现肾功能损害时应立即停止本品治疗。
磷酸西格列汀
过敏反应：在接受本品成分之一西格列汀治疗的患者中，曾出现严重的过敏反应的上市后报告。这些不良反应包括过敏症、血管性水肿和剥脱性皮肤损害，包括Stevens-Johnson综合征。这些不良反应在开始西格列汀治疗后3个月内发生，其中部分报告见于首次给药后。如果怀疑过敏反应，必须停止本品治疗，评估导致不良事件的其它潜在原因并开始针对糖尿病的其他治疗。（参见禁忌和不良反应，上市后经验。）
盐酸二甲双胍
乳酸酸中毒∶乳酸酸中毒是一种罕见但严重的代谢系统并发症，可以在本品（磷酸西格列汀/盐酸二甲双胍）治疗过程中因为二甲双胍的蓄积而发生；一旦发生，致死率在50%左右。乳酸酸中毒的发生还与许多病理生理情况有关，包括糖尿病以及任何导致组织严重灌注不足和低氧的状况。乳酸酸中毒的临床特点为：血乳酸水平升高(>5mmol/L)、血pH值下降、电解质紊乱伴阴离子间隙增高以及乳酸/丙酮比率增高。如果导致乳酸酸中毒的原因是二甲双胍，此时二甲双胍血浆水平一般会>5μg/mL。
据文献记录，接受盐酸二甲双胍治疗的患者乳酸酸中毒的发生率是非常低的（约0.03例/1000患者/年，其中死亡病例约0.015例/1000患者/年）。临床试验中每年有2万多例患者接受二甲双胍治疗，没有发生乳酸酸中毒的报告。报告的乳酸酸中毒病例主要发生在有严重肾功能不全的糖尿病患者身上，包括肾脏本身疾病和肾脏低灌注的患者，且这些患者往往还患有其它内科/外科疾病，服用了多种伴随药物。需要药物治疗的充血性心力衰竭患者发生乳酸酸中毒的危险性增高，尤其是那些非稳定性或急性充血性心力衰竭的患者，这些患者组织发生灌注不足和低氧血症的危险性高于常人。患者肾功能不全的程度越重、年龄越大，发生乳酸性酸中毒的危险性越高。因此，如果能够定期监测服用二甲双胍患者的肾功能并将二甲双胍调整到最低有效剂量，则患者发生乳酸酸中毒的危险性将大大降低。老年患者在治疗时尤其应当注意监测肾功能的变化。年龄≥80岁的老年患者不能接受二甲双胍治疗，除非患者的肌酐清除率证明患者的肾功能没有下降，因为这类患者比其它患者更容易发生乳酸酸中毒。另外，一旦患者出现与低氧血症、脱水或败血症相关的任何临床症状，都应立即停止二甲双胍治疗。由于肝功能受损会严重削弱患者体内乳酸的清除能力，因此如果患者存在肝病的临床症状或实验室检查证据，应避免服用二甲双胍。医生还应当告诫服用二甲双胍的患者避免过度饮酒（无论是短期还是长期的大量饮酒），因为酒精会增强盐酸二甲双胍对乳酸代谢的影响。此外，患者在接受任何血管内注射造影剂的影像学检查或任何手术之前都应当暂时停止二甲双胍治疗。
服用二甲双胍的患者，如果空腹静脉乳酸水平高于正常值上限，但小于5mmol/L时，不一定表示患者即将发生乳酸酸中毒，也可能用其他机制来解释，例如糖尿病控制不佳、肥胖、剧烈体力活动或标本处理过程中发生的技术问题。
任何糖尿病患者如果发生代谢性酸中毒，但缺乏酮症酸中毒的证据（酮尿和酮血症）时，都应怀疑有乳酸酸中毒的可能。
乳酸酸中毒是一种急症，必须住院治疗。服用二甲双胍的患者一旦发生乳酸酸中毒应当立即停止二甲双胍治疗，并迅速给予全身支持性治疗措施。由于盐酸二甲双胍是可以通过透析清除的（血流动力学稳定情况下清除率为170mL/min），所以对于乳酸酸中毒患者可以推荐通过血液透析来缓解酸中毒并清除蓄积的二甲双胍。通过这种治疗措施常常可以快速扭转患者的症状，帮助患者痊愈（参见禁忌）。
低血糖：接受二甲双胍单药治疗的患者在通常情况下不会发生低血糖。低血糖经常发生在以下情况：能量摄入不足、剧烈运动后没有及时补充能量、同时还接受了其他降血糖药物（比如磺酰脲类药物和胰岛素）治疗或饮酒。老年、体弱、营养不良的患者以及肾上腺或垂体功能不足、酒精中毒的患者，尤其容易发生低血糖。老年人和接受β-肾上腺受体阻滞剂治疗的患者发生低血糖时通常难以发现。
服用其他可能影响肾功能或二甲双胍代谢的药物：这些药物由于可以影响肾功能，或导致血流动力学状态的变化，或影响二甲双胍的代谢，例如通过肾小管排泄清除的阳离子药物（参见药物相互作用－盐酸二甲双胍），服用时应谨慎。
涉及血管内注射碘造影剂的影像学检查（例如静脉尿路造影、静脉胆管造影、血管造影、注射静脉造影剂的计算机断层扫描[CT]）：血管内注射碘造影剂的影像学检查，可能导致急性肾功能改变，并且与接受二甲双胍治疗的患者发生乳酸酸中毒相关（参见禁忌）。因此患者在准备接受这种影像学检查之时或之前应暂时停止服用本品，且在检查结束后的48小时内也不能服用，直到再次检查肾功能证实正常以后才能重新服用本品治疗。
低氧状态：任何原因引起的循环衰竭（休克）、急性充血性心力衰竭、急性心肌梗死以及其他引起低氧血症的情况，都可能引起乳酸酸中毒，还可以引起肾前性氮质血症。一旦接受本品治疗的患者发生上述事件，应当立即停药。
手术：患者在接受任何手术（除非是不限制食物和液体摄入的小手术）之前都应当暂时停止本品治疗，除非患者能够重新进食且复查肾功能正常以后才能重新开始本品治疗。
饮酒：已知饮酒可以增强二甲双胍对乳酸代谢的影响。因此医生应当告诫接受本品治疗的患者避免过度饮酒，无论是短期或长期大量饮酒。
肝功能受损：由于发生过几例与肝功能受损有关的乳酸酸中毒，因此对于有肝病的临床表现或实验室证据的患者，都应当避免使用本品。
维生素B12水平：在一项为期29周的二甲双胍临床试验中观察到，约7%既往血维生素B12水平正常的患者，服药后维生素B12水平降低到正常范围以下，但没有临床症状。这种维生素B12水平的下降可能是因为二甲双胍干扰了维生素B12-内因子复合物吸收维生素B12所致，但发生这种情况的患者罕见贫血，且在停用二甲双胍或补充维生素B12后很快缓解。建议服用本品的患者每年接受一次血液学参数的检查，一旦出现任何明显的参数异常都应当仔细追查并给予相应的处理。
某些个体（维生素B12或钙的摄入或吸收不足）似乎更容易发生维生素B12水平低于正常值。这类患者每2～3年常规检查一次血维生素B12水平可能会有益。
既往血糖控制良好但近期临床状况发生变化的2型糖尿病患者：既往通过本品治疗病情一直控制良好的2型糖尿病患者，如果出现实验室检查异常或出现临床症状（尤其是模糊和很难界定的症状）时，应立即检查有无酮症酸中毒或乳酸酸中毒。检查项目包括测量患者的电解质、酮体、血糖，如果需要还可以测量血pH值、乳酸、丙酮酸以及二甲双胍水平。一旦患者发生任何一种酸中毒都应当立即停止本品治疗，并给予恰当的治疗措施。
血糖控制不佳：既往血糖控制良好的患者，一旦发生应激例如发热、创伤、感染或接受手术时，都有可能出现暂时的血糖控制不佳。此时，有必要停止本品治疗，暂时给予胰岛素治疗。急性期过后可以重新开始本品治疗。
【孕妇及哺乳期妇女用药】
孕妇；
本品
目前还没有关于妊娠妇女服用本品或其所含成分的充分对照研究，所以对本品在妊娠妇女中的安全性还不清楚。跟其他口服降血糖药物一样，不推荐妇女在妊娠期服用本品。
目前未进行本品对生殖能力影响的动物研究。以下是单独针对西格列汀或二甲双胍的研究发现。
磷酸西格列汀
在大鼠和兔的器官发育期，给予大鼠口服达到250mg/kg剂量的西格列汀，或给予兔子口服达到125mg/kg剂量（成人推荐的药物剂量是100mg/天，相当于成人剂量的32倍和22倍）的西格列汀都不会致畸。当大鼠的口服药物剂量达到1000mg/kg/天（约为成人剂量的100倍，成人推荐剂量为100mg/天）时，其胎儿的肋骨畸形（肋骨缺失、发育不全和波形肋骨）发生率略有升高。当大鼠的口服药物剂量达到1000mg/kg/天时，断奶前的后代雄、雌鼠平均体重轻度下降，断奶后的后代雄鼠体重增加。然而，动物的繁殖研究并不是总能够预见人类的反应。
盐酸二甲双胍
二甲双胍的剂量达到600mg/kg/天时还不会对大鼠和兔子产生致畸作用。如果按照体表面积计算，则大鼠和兔的药物剂量分别是人类每日剂量2000mg的2倍和6倍。胎儿药物浓度的测量结果表明存在针对二甲双胍的部分胎盘屏障。
哺乳期妇女：
目前还没有对哺乳期动物进行过关于本品的研究。从对各单独成分的研究来看，西格列汀和二甲双胍都可以经哺乳期大鼠乳汁分泌。西格列汀是否会分泌到人乳中目前还不清楚。因此哺乳期妇女不能服用本品。
【儿童用药】尚未在18岁以下的儿童患者中开展对本品疗效和安全性的研究。
【老年用药】
本品
因为西格列汀和二甲双胍主要是通过肾脏排泄，而年龄的增长是与肾功能下降相关的，因此随着患者年龄的增长应当谨慎服用本品。医生应仔细、规律地监测患者的肾功能，并在此基础上谨慎选择药物剂量（参见注意事项－肾功能监测）。
磷酸西格列汀
临床试验的结果表明，西格列汀在老年人群（≥65岁）中的安全性和疗效与年轻患者（<65岁）相当。
盐酸二甲双胍
二甲双胍的对照临床试验并没有招募到足够数量的老年患者，因此无法衡量老年患者对药物的反应是否与年轻患者不同，尽管从其他已经取得的临床报道来看，还没有发现老年患者和年轻患者对药物反应的区别。已知二甲双胍主要是通过肾脏排泄，由于肾功能受损的患者发生严重不良反应的风险更高，因此二甲双胍只能用于肾功能正常的患者（参见禁忌）。
【药物相互作用】
西格列汀和二甲双胍
对于2型糖尿病患者，西格列汀（50mg，每日两次）和二甲双胍（1000mg，每日两次）多剂量联合给药并不会明显改变各成分药物的药代动力学。
尚无研究评价本品药代动力学方面的药物相互作用，但是，已有研究评价本品的独立成分西格列汀和二甲双胍。
磷酸西格列汀
研究药物相互作用的试验表明，西格列汀对以下药物的药代动力学不会产生临床意义的影响：二甲双胍、罗格列酮、格列本脲、辛伐他汀、华法令以及口服避孕药。这些资料说明西格列汀不会抑制CYP辅酶CYP3A4、2C8或2C9。体内试验的结果也表明，西格列汀不会抑制CYP辅酶CYP2D6、1A2、2C19或2B6，也不会诱导产生CYP3A4。
已经有研究对2型糖尿病患者的人群药代动力学特点进行了分析。结果发现这些患者服用的其他药物对西格列汀的药代动力学没有产生有临床意义的影响。这些药物主要是指2型糖尿病患者经常服用的药物，包括降胆固醇药物（如他汀类、贝特类、依折麦布）、抗血小板药物（如氯吡格雷）、降压药（如血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂、β受体阻滞剂、钙离子通道阻滞剂、氢氯噻嗪）、镇痛和非甾体抗炎药（如萘普生、双氯芬酸、塞来考昔）、抗抑郁药（如丁氨苯丙酮、氟西汀、舍曲林）、抗组胺药（如西替利嗪）、质子泵抑制剂（如奥美拉唑、兰索拉唑）以及治疗勃起功能障碍的药物。
当地高辛与西格列汀合用时，西格列汀药代动力学曲线的曲线下面积(AUC，11%)和平均峰药浓度(Cmax，18%)都有轻度增加。目前认为这种增加程度没有临床意义。尽管如此，对于接受地高辛治疗的患者仍应适当监测。当患者同时服用100mg 西格列汀和600mg环孢霉素（一种强效的p-糖蛋白抑制剂）时，西格列汀药代动力学曲线的AUC和Cmax分别增加了29%和68%左右。但上述西格列汀的药代动力学变化被认为不具有临床意义。
盐酸二甲双胍
格列本脲：一项以2型糖尿病患者为研究对象的试验研究了单次给药药物之间的相互作用。结果表明，二甲双胍和格列本脲联合治疗不会对二甲双胍的药代动力学或药效学造成任何影响。研究中还可以观察到格列本脲药代动力学曲线的AUC减少、Cmax降低，但没有固定的趋势。由于是单次给药药物试验，且格列本脲的血药浓度与其药效学之间没有相关性，因此观察到的这种药物相互作用的临床意义不大。
呋塞米：一项以健康受试者为研究对象的临床试验研究了单次给药二甲双胍和呋塞米之间的相互作用。研究结果表明，联合治疗对两种药物各自的药效学参数都有影响。呋塞米使得二甲双胍的血Cmax值增加了22%，ACU值增加了15%，但肾脏清除率没有明显变化。而二甲双胍使呋塞米的Cmax值比单独用药时降低了31%，AUC值减少了12%，药物的终末半衰期减少了32%，但肾脏清除率没有明显变化。没有文献记录有关二甲双胍和呋塞米长期共同用药时二者之间的相互作用。
硝苯地平：一项以健康受试者为研究对象的临床试验研究了单次给药二甲双胍和硝苯地平之间的相互作用。研究结果表明，与硝苯地平合用可以使二甲双胍的Cmax值升高20%，AUC升高9%，并增加尿液中二甲双胍的排泄量。二甲双胍的Tmax和半衰期不受影响。硝苯地平似乎还可以增加二甲双胍的吸收。二甲双胍对硝苯地平的影响很小。
阳离子药物∶通过肾小管分泌系统清除的阳离子药物（如阿米洛利、地高辛、吗 啡、普鲁卡因酰胺、奎尼丁、奎宁、雷尼替丁、氨苯喋啶、甲氧苄氨嘧啶、万古霉素），在理论上应当与二甲双胍存在相互作用，因为二者需要竞争共同的肾小管转运系统。有试验以健康受试者为研究对象研究了单次给药和多次给药的二甲双胍与西咪替丁的药物相互作用。结果发现二甲双胍和口服西咪替丁存在上述药物相互作用。这两种药物联合治疗时，二甲双胍的血浆和全血的药物浓度的峰值升高了60%，血浆和全血的AUC值升高了40%。单次给药药物研究中没有观察到二甲双胍的清除半衰期有任何变化。二甲双胍对西咪替丁的药代动力学没有影响。尽管上述阳离子药物与本品的相互作用还停留在理论水平（除了西咪替丁以外），但如果患者正在服用经近端肾小管分泌系统清除的阳离子药物，则建议医生应当仔细监测这类患者临床状况的变化，并相应调整本品和/或伴随药物的剂量。
其他药物：有些药物容易引起高血糖，从而导致患者的血糖控制不佳。这类药物包括噻嗪类及其他利尿药、皮质类固醇、吩噻嗪、甲状腺药物、雌激素、口服避孕药、苯妥英类、烟酸、拟交感神经药、钙离子通道阻滞剂以及异烟肼。如果接受本品治疗的患者还服用了上述药物，则医生应当密切监测患者的血糖，保证血糖控制良好。
在健康受试者中开展的试验表明，单次给药时二甲双胍与普萘洛尔以及二甲双胍和布洛芬之间不会相互影响各自的药代动力学。
磺酰脲类药物可以与血清蛋白广泛结合，与之不同的是二甲双胍几乎不与血浆蛋白结合，因此蛋白结合力高的药物与二甲双胍之间的发生相互作用的可能性较小，这类药物包括水杨酸盐、氨磺酰、氯乙酸和丙磺舒。
【药物过量】
磷酸西格列汀
以健康受试者为研究对象的对照临床试验表明，受试者对西格列汀800mg的单次给药剂量通常都能很好地耐受。在一项西格列汀剂量为800mg的试验中，观察到有患者出现了QTc轻度延长，但这种变化没有临床意义（参见临床药理学，药效学，心脏电生理学）。在临床研究中，尚未获得剂量大于800mg的经验。在I期多次给药研究中，当西格列汀的最大剂量为每日600mg，最长为期10天和每日400mg，最长为期28天时，未出现剂量相关的临床不良反应。
一旦发生药物过量的情况，医生应当采取一些常用的辅助措施对症处理，例如清除胃肠道中没有吸收的药物、使用临床监护设备（包括测量心电图），必要时还要给予相应的辅助治疗。
西格列汀可中度经透析清除。临床试验中，经过3～4小时的血液透析，大约可以清除药物剂量的13.5%。必要时也可根据临床情况延长血液透析的时间。目前还不知道西格列汀能否通过腹膜透析清除。
盐酸二甲双胍
临床上曾经发生过患者服用过量盐酸二甲双胍的事件，甚至包括剂量超过50g的药物过量事件。服用二甲双胍的患者中约有10%的人报告发生了低血糖，但还没有发现低血糖与服用盐酸二甲双胍有任何因果关系。二甲双胍过量的病例中约有32%的患者报告发生了乳酸酸中毒（参见注意事项－盐酸二甲双胍）。二甲双胍是可以被透析清除的，在血流动力学良好的情况下清除率可达170mL/min。因此，血液透析可能有助于清除服用过量二甲双胍的患者体内累积的药物。
【临床试验】详情请见说明书。
【药理毒理】详情请见说明书。
【药代动力学】详情请见说明书。
【贮藏】在30℃以下保存。
【包装】PVDC/铝塑板包装，14片/板；2板/盒。
【有效期】24个月
【批准文号】注册证号H20140774
【生产企业】Merck Sharp & Dohme BV